基质衍生因子SDF-1a：干细胞迁移和归巢的重要因子

通过局部高表达SDF-1招募骨髓间充质干细胞向骨表面的定向迁移，促进骨形成［1］。

SDF-1的系统命名为CXCL-1，由于是由基质细胞持续分泌的细胞因子，因此被命名为基质细胞衍生因子1（Stromal Cell-derived Factor 1,SDF-1）。SDF-1属于趋化因子（CXC）蛋白家族，也称趋化因子1，是一类具有趋化活性的细胞因子。同时，对祖B淋巴细胞和前B淋巴细胞有强烈的趋化作用并在其发育中起重要作用，故又称其为前B细胞刺激因子（Pre-B-Cell Growth-Stimulating Factor，PBSF）[2]。

SDF-1的基因编码序列位于10q111，开放读码框为270 bp，由68个氨基酸构成。SDF-1通常由四个保守的半胱氨酸残基形成两对双硫键构成其特殊结构［3］。SDF-1是一种在生物学中具有重要作用的小分子蛋白质，有α和β两种亚型，其中SDF-1α为其主要亚型。

SDF-1参与了多种生理和病理过程，与机体的胚胎发育、细胞的迁徙与归巢、血管形成与修复、细胞分化、免疫、肿瘤发生等密切相关,同时由于其对干细胞的迁徙与归巢作用，近年来在再生医学中的应用越来越受关注。

中国科学院深圳先进技术研究院研究员潘浩波团队联合香港大学吕维加教授，利用骨靶向基团阿仑膦酸钠修饰非病毒转基因载体阳离子脂质体，设计构建了骨靶向的SDF-1递送体系，通过招募干细胞向骨表面的定向迁移，促进骨形成[1]。

干细胞归巢是指在多种因素作用下，自体或外源性干细胞越过血管内皮细胞，定向趋向性迁移至靶向组织并定植存活的过程[4]。众多研究表明，SDF-1在干细胞的迁移和归巢中发挥重要的角色和作用。通过激活受体CXCR4b与CXCR7231 来影响原始干细胞的迁移 [5]。

目前研究发现SDF-1存在CXCR4与CXCR7两个受体。SDF-1与CXCR4的结合和解除，能够产生粘附和趋化作用，帮助干/祖细胞摆脱骨髓基质的束缚以及穿越骨髓内皮细胞的隔膜，促使骨髓中干/祖细胞迁移至外周血。这主要是通过激活G蛋白依赖的信号转导通路来实现，进一步激活磷脂酞肌醇-3激酶（PI3K），后者不仅抗凋亡和促进细胞的生长与增殖，还可以通过活化PAK、Cdc42、PYK2、FAK、Crk、P130cas、Paxillin等下游信号分子来介导细胞的迁徙、趋化、粘附等生物学行为[6]。CXCR7作用原理尚不明确，但有研究表明其对肾祖细胞粘附到内皮细胞起到了关键作用[7]。SDF-1在胚胎发育中能够引导造血干细胞从胎儿肝脏到骨髓的迁徙。

有研究证明归巢作用与SDF-1/CXCR4信号轴有着密不可分的关系，这一作用的实现与不同组织细胞的SDF-1表达程度有关。骨髓基质细胞和内皮细胞均能较大量表达对CXCR4产生特异性趋化作用的SDF-1，来源于骨髓、脐血的CD34+干/祖细胞的表面均表达 CXCR4。因此，CXCR4阳性的外周干/祖细胞就能沿着SDF-1浓度梯度迁徙而实现归巢过程[8]。SDF-1α/CXCL12a还可以影响神经元的电生理。

近年来，SDF-1/CXCR4的众多研究已经证明了其在组织工程中的治疗潜力。在损伤过程中，来自损伤器官的细胞高度表达SDF-1，这导致局部SDF-1水平升高。这导致循环CD34（+）祖细胞通过向SDF-1梯度的趋化性吸引而在损伤部位募集和保留。在组织工程中引入SDF-1的一般方法是将蛋白质直接掺入支架和移植SDF-1过表达细胞，这两种方法都能成功地改善受损组织/器官的再生。而骨靶向SDF-1递送体系的研究进一步证明了SDF-1能够通过招募干细胞向骨表面的定向迁移，促进骨形成［1］。

无论引入的不同技术如何，SDF-1已被证明其在招募各种干/祖细胞方面是有效的，尤其在间充质干细胞（MSC）归巢以及治疗性血管生成、伤口愈合、神经元和肝脏再生等领域研究的成功案例，使其在再生医学中的研究越来越受重视，不久将来的临床应用也可能成为现实［9］。

参考文献：

[1]Chen Q , Zheng C , Li Y ,et al.Bone Targeted Delivery of SDF-1 via AlendronateFunctionalized Nanoparticles in Guiding Stem Cell Migration.[J].ACS appliedmaterials & interfaces, 2018(28).DOI:10.1021/acsami.8b08606.

[2]洪巧，王柯尹，李文渊，等.CXCR7、CXCR4在肝脏疾病中的研究进展[J].临床荟萃，2012，13：1193-1195.

[3]杨志峰，杨清玲，陈昌杰. 趋化因子SDF-1与受体CXCR4的研究进展[J].分子诊断与治疗杂志，2011，01：58-61.

[4]Shimizu N，Soda Y，Kanbe K，et al. A putative G protein-coupled receptor，RDC1，is a novel coreceptor for human and simianimmunodeficiency viruses[J]. J Virol， 2000，74（2）：69-626.

[5]Aman A，Piotrowski T. Wnt/β-cateninand Fgf signaling control collective cell migration by restricting cheemokingreceptor expression[J].Dev Cell.2008，15（5）：749-761.

[6]Kucia M，Jankowski K， RecaR，et al. CXCR4-SDF-1 signalling， locomotion， chemotaxis and adhesion[J]. J Mol Histol， 2004， 35（3）： 233-245.

[7]Mazzinghi B，Ronconi E，Lazzeri E，et al. Essential but differential role for CXCR4 and CXCR7 in the therapeutichoming of human renal progenitor cells[J]. J Exp Med，2008，205（2）：479-490.

[8]Gazitt Y.Homing and mobilization of hematopoietic stem cells and hematopoieticcancer cells are mirror image processes， utilizing similar signaling pathways andoccurring concurrently：circulating cancer cells constitute an ideal target for concurrent treatmentwith chemotherapy and antilineage-specific antibodies[J].Leukemia，2004， 18（1）：1-10.

[9]Ting Ting Lau, Dong-An，Wang.Stromal cell-derived factor-1 (SDF-1): homing factor for engineeredregenerative medicine.Expert Opin Biol Ther 2011 Feb;11(2):189-97.

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