胰岛素样生长因子（IGF）：揭秘生命的“增长密码”

在我们身体的每一个角落，都有一种神秘的力量在默默推动着我们的生长和发育。这种力量，我们称之为生长因子。而其中一种名为胰岛素样生长因子（IGF）的物质，更是被誉为生命的“增长密码”。

胰岛素样生长因子（IGF）系统包括一个系统发育上古老的肽家族，参与哺乳动物的生长、发育和代谢，以及增殖、存活、细胞迁移和分化等细胞过程。该家族包括三种配体（IGF-I、IGF-II 和胰岛素）、它们的细胞表面受体 [IGF-I 受体（IGF-IR）、甘露糖 6-磷酸/IGF-II 受体（M6P/IGF-IIR）、胰岛素受体（IR）和杂交 IR/IGF-IR]、六种高亲和力结合蛋白（IGFBP-1 至 6）及其蛋白酶 [1， 2]。此外，它还包括参与 IGF1R 远端细胞内信号传导的蛋白质，例如胰岛素受体底物（IRS）家族和 AKT。

图1　胰岛素样生长因子系统。IGF系统包括配体（IGF-I，胰岛素和IGF-II），它们的受体（IGF-I受体，IGF-IR;胰岛素受体，IR;混合IR/IGF-IR和甘露糖6-磷酸/IGF-II受体，M6P/IGF-IIR），六种IGF结合蛋白（IGFBPs）及其蛋白酶。全箭头和虚线箭头分别表示高亲和力和低亲和力配体结合。（ALS酸不稳定亚基）

IGF-I最初被确定为由垂体生长激素（GH）诱导的血清因子，该激素介导GH诱导的硫酸盐摄取到软骨中，最初被称为“硫酸化因子”[3]。1972年，人们提出了更通用的术语“生长激素”，以指代血清中被认为是生长激素（GH）对其靶组织作用的中介物质。同时，在人血清中发现了一种具有胰岛素样作用的新因子，其活性不能通过添加抗胰岛素抗体来抑制。这种胰岛素样因子也被证明具有促进生长的作用。后来，IGF-I和IGF-II被纯化，发现IGF-I与生长激素相同。这两种物质都被称为“胰岛素样生长因子”，因为它们与胰岛素密切相关，并且因为它们对细胞和组织生长的影响主要于对代谢的影响。

IGF-I具有循环激素和组织生长因子的特点。在循环中发现的大多数IGF-I是由肝脏产生的。肝脏 IGF-I 产生的调控很复杂，GH 在上调 IGF-I 基因表达中起主导作用。反过来，生长激素在下丘脑因子生长抑素和生长激素释放激素（GHRH）的调节下由垂体产生。最初，人们认为几乎所有的IGF-I都起源于肝脏，并通过内分泌机制转运到作用部位，但现在人们认识到IGF-I也在其他器官中合成，在那里它发挥自分泌或旁分泌作用。与IGF-I类似，IGF-II也在肝脏和肝外组织中表达，但不受GH的严格调控。

IGF-I 和 IGF-II 的生物学效应

IGF 系统参与内分泌、旁分泌和自分泌水平的多效性作用。它在胎儿发育过程中被激活，具有促进生长的作用，特别是在骨骼、乳腺、前列腺和肌肉中，但它也与出生后的生长和组织重塑有关。例如，在成年期，IGF在骨骼肌再生和肥大以及青春期、妊娠期和哺乳期乳腺细胞的增殖和存活中起关键作用。

此外，IGF-I是神经元细胞的营养和存活因子，它可能在亨廷顿病和阿尔茨海默病等病理疾病中发挥神经保护作用。此外，IGF系统在神经元可塑性和认知功能中发挥作用。

IGF在心脏中也具有保护功能。事实上，血清IGF-I水平低与缺血性心脏病和脑卒中风险增加有关，体外和体内研究表明IGF-I具有强大的心脏保护作用。IGF-I也是血管细胞（包括平滑肌和内皮细胞）中的有丝分裂原和抗凋亡因子，并在免疫系统中发挥调节功能。最终结果，IGF-I似乎具有动脉粥样硬化保护作用。

在细胞水平上，IGF-I增殖作用可以跟随诱导分化。例如，除了刺激成肌细胞增殖外，在特定条件下，IGF-I还促进其分化为肌细胞。IGF-I也被证明可以增强破骨细胞、软骨细胞和神经元细胞的分化。

IGF-I 是一种著名的有丝分裂原，正如它在促进体细胞生长中的作用所预期的那样。一旦启动，细胞周期就不能自由运行，需要生长因子的持续作用，以在随后的每个G1阶段通过不同的检查点。在BALB/c-3T3成纤维细胞中，IGF-I被证明是细胞周期从G1到S（DNA合成）阶段所必需的，并且众所周知，IGF-I对细胞增殖的刺激作用。

关于癌症，流行病学前瞻性研究表明，与水平处于正常范围较低水平的个体相比，通常携带较高循环 IGF-I 水平的个体患前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌或其他癌症的风险增加。此外，IGF-IR阳性癌细胞的生长可以通过循环或局部合成的IGF-I以自分泌或旁分泌方式刺激。此外，IGF-IR在一些恶性组织中过表达，可以增强细胞存活和增殖。然而，与众所周知的致癌基因ERBB2相比，IGF-IR的扩增和过表达似乎不那么常见，ERBB2编码受体酪氨酸激酶家族的另一个成员。

由于涉及相关信号通路的分子病理事件，IGF-IR 信号转导也可能刺激癌细胞生长。一个常见的例子是抑癌基因PTEN的功能丧失，PTEN编码的磷酸酶通常会减弱源自酪氨酸激酶受体（包括IGF-IR）的信号[76]。同样，突变的p53蛋白对IGF-IR启动子活性具有刺激作用。

除了在体细胞生长中的作用外，IGF-I 还发挥代谢作用。事实上，它可以通过刺激蛋白质合成和防止蛋白水解来介导GH的合成代谢作用。由于IGF-I在成人中的合成代谢作用，IGF-I与治疗与疾病相关的分解代谢状态有关。然而，IGF-1 和 GH 对碳水化合物代谢有不同的影响。虽然 GH 具有胰岛素拮抗特性，其过量会导致胰岛素抵抗，但 IGF-I 具有胰岛素样作用并提高胰岛素敏感性.

一些证据表明，IGF-I有助于葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。循环IGF-I水平低与胰岛素抵抗有关，如IGF-I基因缺失患者，在这些疾病中，使用重组IGF-I或IGF-I/IGFBP-3复合物治疗以及I型和II.型糖尿病患者可持续改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。体内和体外证据表明，IGF-I可以刺激葡萄糖转运，特别是在骨骼肌细胞中，通过IGF-IR或杂交受体发挥直接的降糖作用。IGF-I还可以通过抑制垂体分泌GH来增强胰岛素的作用，从而通过负反馈机制防止其致糖尿病作用。

关于IGF-II，它具有与IGF-I相似的增殖和抗凋亡作用。IGF-II在胚胎和胎儿生长中起着重要作用，对IGF-II基因敲除小鼠的研究证明了这一点，这些小鼠存活下来，但仍然比野生型同窝小鼠小。IGF-II在出生后不在小鼠中表达，而在人类中终生表达，其活性受基因组印记的调节，该基因在大多数正常组织中遗传自母亲的染色体上无活性。IGF-II似乎是肌肉生长和分化的重要调节剂，并已被证明在结直肠肿瘤和其他癌症中过表达。

参考文献：

[1] Le Roith D (2003) . The insulin-like growth factor system. ExpDiabesity Res 4(4):205–212.

[2] Federici M, Porzio O, Zucaro L, Fusco A, Borboni P, Lauro D, SestiG (1997) Distribution of insulin/insulin-like growth factor-i hybrid receptorsin human tissues. Mol Cell Endocrinol 129(2):121–126.

[3] Salmon WD Jr, Daughaday WH (1957) A hormonally controlled serumfactor which stimulates sulfate incorporation bycartilage in vitro. J Lab Clin Med 49(6):825–836.

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