聚ε-己内酯（poly(ε-caprolactone)，PCL）是一种广泛使用的半结晶可生物降解聚合物，常温和体温下呈橡胶态，具有良好的柔韧性、机械性能和易于加工性，使其与聚乳酸（PLA）和聚乙醇酸（PGA）等其他常用的可生物降解支架材料不同[1]。

　　PCL已被用于制造纳米纤维支架，广泛应用于各种组织工程支架。PCL是一种热塑性塑料，熔点（Tm）为60 ℃,玻璃化温度（Tg）为-60 ℃，在37°C下表现出半结晶的橡胶态特性，赋予其优异柔韧性和弹性记忆的关键属性，尤其适合作为医用导管和软硬组织修复材料。此外，未改性的PCL在2-3年内完全降解，使其能够用于能够长期整合到心肌中且瘢痕最小的细胞装载贴片。PCL表现出低免疫原性和良好的体内生物相容性。由于其降解缓慢，由PCL制成的scaffolds在促进血管组织再生方面具有巨大潜力。在Serrano等人的一项研究中，观察到L929小鼠FBs在PCL膜上短期培养期间表现出优异的粘附、生长、存活率和线粒体活性。因此，PCL已成为一种有前景的生物相容性血管移植支架材料[2]。

然而，PCL也有其固有的局限性，例如，其生物降解速率远低于其他有机聚合物，降解需要2-4年；而其低生物活性和疏水性则导致细胞活性低，不利于细胞粘附/增殖。为了弥补这些缺点，PCL往往需要通过表面修饰改性、微结构设计、或采用共混/共聚方式来改善其亲水性、机械性能、生物性能和降解性能，以促进细胞的粘附和生长，引导或诱导血管组织的再生。

成功的人造组织支架通过促进细胞组织以及适当的机械和生物功能来支持再生。在微观形貌转移到可生物降解的聚己内酯（PCL）薄膜基础上，为实现将细胞化的微纹理支架分层到三维组织结构中，2008年波士顿大学生物医学工程系的Desai TA和Wong JY制备了一种具有微米级凹槽微结构的层层叠加PCL支架，采用表面改性技术将光反应性丙烯酸酯基团附着在PCL支架表面，使聚乙二醇-丙烯酸酯凝胶（PEG-DA）可以在其上光聚合，充当PCL支架之间的粘合层从而形成高度有序且结构稳定的接种的分层3-D复合结构，可以诱导VSMC细胞定向生长和ECM排列。这种用精确的细胞组织制造的3D组织模拟物将能够系统地测试细胞取向对组织工程血管功能和机械性能的影响[3]。

　　通过聚合物支架内的仿生血管通道进行微观结构图案化可能会诱导血管新生，从而允许制造大型工程结构。2010年德国慕尼黑工业大学整形、重建和手外科系的Schantz JT等针对细胞支架结构血管化和灌注不足的缺点，使用计算机辅助设计（CAD）和熔融沉积建模（FDM）技术，对患者额顶骨缺损内源自脑膜中动脉前支的血管通道网络进行建模并制备了一种引导血管的聚己内酯（PCL）支架。将骨髓源性间充质干细胞（MSCs）接种到支架上，并植入大鼠模型中，在血管网络的近端插入动静脉束。3周后，支架被提升为预制的复合组织聚合物皮瓣，并使用显微外科技术转移。组织学检查显示，血管沿着图案化的通道向内生长，在整个实验支架中形成丰富的毛细血管和结缔组织，而对照支架仅显示肉芽组织。所有作为游离皮瓣转移的预制结构都存活下来，并且是可行的。作者提出了“血管引导”的新概念，即通过支架中的定制通道引导新生血管，并建立了一种基于CT扫描数据和CAD技术使用患者特异性血管网络进行定制的结构制造[4]。

图2. PCL用于基于CT扫描数据和CAD技术实现患者特异性血管网络定制化结构制造[4]。

2020年郑州大学的Li Q等提出了一种结合环保型超临界CO2微孔发泡和聚合物浸出制备小直径血管组织工程支架的方法。将PCL与水溶性的PEO按不同比例溶于氯仿制成管状材料，并经超临界CO2微发泡处理，然后用蒸馏水浸去PEO，获得多孔血管支架。结果表明，当PEO含量增加时，孔径减小，孔密度增加。在浸出过程后，在具有液滴基质形态的泡沫PCL70共混物中检测到高度互连和原纤维化的多孔结构。此外，浸出过程对提高PCL50共混物中的开孔含量有更大的贡献，PCL50具有共连续的形态，很容易获得超过80%的开孔率。成功制备了平均孔径分别为48±1.4μm和30±1.0μm的小直径管状PCL70和PCL50多孔支架。在PCL70支架中发现了明显的定向孔，在PCL50支架中出现了结合相互连接的通道和开放细胞的混合微观结构。PCL70支架具有更大的纵向抗拉强度、更长的趾部区域和更大的循环可恢复性。HUVEC倾向于沿着PCL70支架中的孔取向方向排列，而HUVEC在PCL50支架中具有更高的密度和扩散面积。该研究结果可为制备小直径多孔组织工程血管支架提供理论依据和数据支持[5]。

图3. 临界CO2微孔发泡和聚合物浸出法制备PCL多孔小直径血管支架[5]。

2022年南开大学生命科学学院生物活性材料教育部重点实验室的孔德领等针对目前血管移植物机械强度差等问题，受隧道施工用钢纤维混凝土建筑设计的启发，通过熔融纺丝和热处理制备了聚己内酯（PCL）纤维骨架（PS）。将PS皮下包埋1－3个月，以诱导宿主细胞和细胞外基质的组装，从而获得PS增强的生物管（PB）。当通过体外力学测试和在大鼠腹动脉置换模型中植入后进行评估时，热处理的中纤维角PB（hMPB）表现出优异的性能。在犬外周动脉置换和绵羊动静脉移植模型中进一步评估hMPB。总体而言，hMPB表现出适当的力学性能、抗穿刺性、快速止血、血管再生和长期通畅性，没有管腔扩张或内膜增生的发生率。这些优化的hMPB特性显示出在临床应用中作为自体血管替代品的前景[6]。

图4. 熔融纺丝和热处理的聚己内酯（PCL）纤维骨架在体内诱导宿主细胞和细胞外基质组装用于构筑组织工程化人工血管[6]。

另外一些研究表明，当PCL基材料用于血管组织工程时，它们可以提供有效的机械支撑和稳定性，并减少血小板粘附和血栓形成的风险。Bao等人设计了一种三层scafold结构，以模仿动脉的天然三层结构。内层由PCL组成，fiber方向与血流方向一致，有效防止血小板形成。中间层由PCL和聚氨酯（PU）组成，由SMCs和抗溶胀PU网络提供机械支撑。排列不规则PCL fibers形成了加速神经和周细胞生长的外层，从而形成了一种仿生血管自体移植，可以实现主动脉的生理调节[7]。细胞增殖率是血管组织修复的关键因素之一。研究证实，PCL scaffolds可以支持细胞增殖，从而促进内皮化和通过体外和体内实验验证了损伤部位的血管化。

总之，PCL因其独特的性质，近年来逐渐成为备受青睐的血管组织工程支架。但PCL是一种均聚物，其力学性能和降解性能只能通过分子量、微结构设计和与其它聚合物共混来实现有限的调节，限制了其实际的医学应用。而通过聚合方法获得与PLA、PGA的共聚物，如PGCL、PLCL等等，通过调节共聚物的单体比例，能够更大程度地调节其力学性能和降解性能，显示出更为广泛的血管组织工程支架和再生修复材料的应用前景。

参考文献：

1.     Mi CH, Qi XY, Zhou YW, Ding YW,Wei DX, Wang Y. Advances in medical polyesters for vascular tissue engineering.Discov Nano. 2024 Aug 8;19(1):125.

2.     Serrano MC, Pagani R,Vallet-Regí M, et al. In vitro biocompatibility assessment ofpoly(epsilon-caprolactone) films using L929 mouse fibroblasts. Biomaterials.2004;25:5603–11.

3.     Sarkar S, Isenberg BC, Hodis E,Leach JB, Desai TA, Wong JY. Fabrication of a layered microstructuredpolycaprolactone construct for 3-D tissue engineering. J BiomaterSci Polym Ed. 2008;19(10):1347-62.

4.     Muller D, Chim H, Bader A,Whiteman M, Schantz JT. Vascular guidance: microstructural scaffold patterningfor inductive neovascularization. Stem Cells Int. 2010 Dec 1;2011:547247.

5.     Hou J, Jiang J, Guo H, Guo X,Wang X, Shen Y, Li Q. Fabrication of fibrillated and interconnected porouspoly(ε-caprolactone) vascular tissue engineering scaffolds by microcellularfoaming and polymer leaching. RSC Adv. 2020 Mar 10;10(17):10055-10066.

6.     Zhi D, Cheng Q, Midgley AC,Zhang Q, Wei T, Li Y, Wang T, Ma T, Rafique M, Xia S, Cao Y, Li Y, Li J, Che Y,Zhu M, Wang K, Kong D. Mechanically reinforced biotubes for arterialreplacement and arteriovenous grafting inspired by architectural engineering.Sci Adv. 2022 Mar 18;8(11):eabl3888.

7.     Bao H, Zhang Y, Xin H,et al. The construction of three-layered biomimetic arterial graft balancesbiomechanics and biocompatibility for dynamic biological reconstruction. ACSOmega. 2024;9:7609–20.

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