重组OPG、RANKL--研究骨疾病的2个重要蛋白

OPG

OPG (osteoprotegerin)，为骨骼保护因子，中文译做护骨素。是在1997年分别被美国和日本的两个研究组同期发现的。

OPG 属于TNF受体(TNFR)超家族，又称为TNF的饵受体(可溶性受体)。OPG蛋白含有380个氨基酸，是一种分泌型糖蛋白，缺乏跨膜结构域，作为可溶性诱饵受体输出到细胞外空间。人OPG基因（基因符号：TNFRSF11B）位于8号染色体（8q24.12）上，编码一个401个氨基酸的受体[1]。OPG的结构域在氨基末端分别含有四个富含半胱氨酸的假重复序列，在羧基末端分别含有两个死亡结构域[2，3]。

OPG mRNA具有广泛的组织分布，在肝、心、肺、肾、胃、小肠、皮肤、脑、脊髓和骨骼中的表达水平较高。人和小鼠OPG在其氨基酸序列中具有85%的同一性。OPG的主要作用是抑制破骨细胞的形成和活性，但其作用又不仅限于骨骼中。近期发现OPG可能是维持内皮细胞成活的重要因子。OPG治疗可预防骨质疏松和血管钙化及逆转骨质疏松。

RANKL
ReceptorActivator of Nuclear Factor-κ B Ligand （RANKL，核因子κ B受体活化因子配体），又名为TNF-related activation-induced cytokine (TRANCE)（TNF相关激活诱导细胞因子）；osteoprotegerinligand (OPGL，骨保护素配体), osteoclast differentiation factor（ODF，破骨细胞分化因子）。

RANKL是OPG的配体。继OPG发现之后，上述两个研究组通过重组融合的技术筛选得到OPG配基，即骨保护素配体(OPGL)；随后发现了与OPGL序列相同的肿瘤坏死因子(TNF)相关激活诱导细胞因子(TRANCE)，即RANKL（细胞核因子κB受体活化因子配体）。美国骨矿研究学会(ASBMR)将OPGL、TRANCE、ODF和RANKL标准化命名为RANKL。

人类RANKL的mRNA主要在骨骼、骨髓以及淋巴组织中，其主要作用为刺激破骨细胞的分化和活性，抑制破骨细胞的凋亡。破骨细胞前体在分化为成熟破骨细胞的过程中必须有低水平巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和RANKL的存在。RANK是由破骨细胞前体和成熟破骨细胞表达，是RANKL的唯一受体。RANK敲除的小鼠由于缺乏破骨细胞而表现为严重的骨硬化。

由于OPGL与RANKL的序列相同，OPG可以诱捕性地与RANKL结合。目前市面上唯一的骨靶向药物－－地舒单抗（Denosumab）是安进公司采用转基因小鼠和改造IgG2抗体而开发成功的全新人源化单克隆抗体，是首个RANKL抑制剂。主要用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，以及预防多发性骨髓瘤患者和实体肿瘤骨转移患者的骨骼相关事件，和双膦酸盐难治性恶性肿瘤高钙血症的治疗。

随着OPG/RANKL/RANK系统的逐步深入认识，OPG和RANKL蛋白更多的被用于以过度骨吸收为特征疾病的治疗研究，如多发性骨髓瘤、肿瘤骨转移和绝经后骨质疏松症等。

参考文献：

1. Ono, T., Hayashi, M., Sasaki, F. et al. RANKL biology: bone metabolism, the immune system, andbeyond. Inflamm Regener 40, 2 (2020).https://doi.org/10.1186/s41232-019-0111-3

2.Nakashima T, Hayashi M, Takayanagi H. New insights intoosteoclastogenic signaling mechanisms. Trends Endocrinol Metab. 2012;23:582–90.https://doi.org/10.1016/j.tem.2012.05.005.

3.Okamoto K, et al. Osteoimmunology: the conceptual frameworkunifying the immune and skeletal systems. Physiol Rev. 2017;97:1295–349.

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